Clopidogrel 75 mg tablet на русском языке

Противопоказания

Повышенная чувствительность к клопидогрелу; тяжелая печеночная недостаточность; острое кровотечение, в т.ч. из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние; беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);

печеночная недостаточность тяжелой степени;острое кровотечение (например, при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии);беременность;период грудного вскармливания;возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);повышенная чувствительность к компонентам препарата. С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях печени и почек (в т. ч. при умеренной печеночной и/или почечной недостаточности), травмах, предоперационных состояниях.

Действующее вещество: КлопидогрелКонцентрация действующего вещества (мг): 75 мг Взаимодействие с другими препаратами

При одновременном применении с НПВС (в т. ч. напроксеном) повышается риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой возможно усиление антиагрегантного действия. Поскольку клопидогрел может ингибировать активность изофермента CYP2C9, при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися при участии данного изофермента (в т. ч. с фенитоином, толбутамином) нельзя исключить повышение их концентраций в плазме крови.

Клопидогрел: инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового до розовато-коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые, шероховатые, на поперечном разрезе видны два слоя: оболочка — ядро от розового до розовато-коричневого цвета, ядро — белого или белого со светло-коричневым или желтоватым оттенком цвета.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный (аэросил), кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

Состав оболочки: опадрай II розовый [лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид, триацетин, железа оксид красный].

Clopidogrel 75 mg tablet на русском языке

14 шт. — упаковки контурные ячейковые (1) — пачки картонные.14 шт. — упаковки контурные ячейковые (2) — пачки картонные.

Ингибитор агрегации тромбоцитов. Селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa, угнетая, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Не влияет на активность ФДЭ.

Клопидогрел необратимо изменяет рецепторы АДФ на тромбоцитах, поэтому тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей «жизни», а восстановление нормальной функции происходит по мере их обновления (приблизительно через 7 дней).

После приема внутрь в дозе 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется из ЖКТ. Однако концентрация в плазме крови повышается незначительно и через 2 ч после приема не достигает уровня, поддающегося определению (0.025 мкг/л).

Интенсивно метаболизируется в печени. Основной метаболит является неактивным производным карбоксиловой кислоты и составляет около 85% циркулирующего в плазме исходного вещества. Cmax данного метаболита в плазме крови после повторных приемов клопидогрела составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема.

Фармакокинетика основного метаболита характеризуется линейной зависимостью в диапазоне доз клопидогрела 50-150 мг.

После приема внутрь14С-меченного клопидогрела около 50% принятой дозы выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом в течение 120 ч. T1/2 основного метаболита составляет 8 ч.

По сравнению с здоровыми добровольцами молодого возраста концентрация в плазме крови основного метаболита значительно выше у пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше), при этом не отмечается изменений агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.

При тяжелых заболеваниях почек (КК 5-15 мл/мин) концентрации основного метаболита в плазме крови более низкие, чем при заболеваниях почек средней тяжести (КК 30-60 мл/мин) и у здоровых добровольцев.

Хотя ингибирующий эффект на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов уменьшался по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, время кровотечения увеличивалось в такой же степени, как и у здоровых добровольцев.

Профилактика тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий.

В комбинации с ацетилсалициловой кислотой для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме: с подъемом сегмента ST при возможности проведения тромболитической терапии; без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q), в т.ч. у пациентов, подвергающихся стентированию.

Профилактика тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) при наличии, как минимум, одного фактора риска развития сосудистых осложнений, отсутствии возможности приема непрямых антикоагулянтов и наличии низкого риска развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Принимают внутрь 1 раз/сут.

Начальная и поддерживающая доза — 75 мг/сут. Нагрузочная доза — 300 мг/сут.

Схема применения зависит от показаний и клинической ситуации.

  • Со стороны свертывающей системы крови: часто — кровотечения; нечасто — увеличение времени кровотечения.
  • Со стороны пищеварительной системы: очень часто — желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боли в животе, диспепсия; нечасто — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, рвота, тошнота, запор, вздутие живота; редко — забрюшинное кровоизлияние; очень редко — желудочно-кишечное кровотечение и забрюшинное кровоизлияние со смертельным исходом, панкреатит, колит (включая неспецифический язвенный колит или лимфоцитарный колит), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, отклонение от нормы показателей функции печени.
  • Со стороны системы кроветворения: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко — нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.
  • Со стороны нервной системы: нечасто — внутричерепное кровоизлияние (было сообщено о нескольких случаях со смертельным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко — нарушения вкусового восприятия, галлюцинации, спутанность сознания.
  • Со стороны органов чувств: нечасто — глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза); редко — вертиго.
  • Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — васкулит, снижение АД.
  • Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; очень редко — кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальная пневмония.
  • Со стороны иммунной системы: очень редко — сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.
  • Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — подкожные кровоподтеки; нечасто — сыпь, зуд, пурпура (подкожное кровоизлияние); очень редко — буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема) ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай.
  • Со стороны костно-мышечной системы: очень редко — кровоизлияния в мышцы и суставы, артрит, артралгия, миалгия.
  • Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гематурия; очень редко — гломерулонефрит, увеличение концентрации креатина в крови.
  • Прочие: часто — кровотечение из места пунктирования сосудов; очень редко — лихорадка.

Острое кровотечение (в т.ч. при пептической язве или внутричерепное кровоизлияние), тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудное вскармливание), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к клопидогрелу.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения клопидогрела при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях крайней необходимости.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

С осторожностью применяют клопидогрел у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза.

С осторожностью применяют клопидогрел при повышенном риске кровотечений вследствие травмы, оперативных вмешательств, нарушениях системы гемостаза. При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) клопидогрел следует отменить за 7 дней до операции.

Клопидогрел

При появлении симптомов чрезмерной кровоточивости (кровоточивость десен, меноррагии, гематурия) показано исследование системы гемостаза (время кровотечения, количество тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов). Рекомендуется регулярный контроль лабораторных показателей функциональной активности печени.

С осторожностью применять одновременно с варфарином, гепарином, НПВС, длительно — с ацетилсалициловой кислотой, т.к. в настоящее время окончательно не установлена безопасность такого применения.

  1. В экспериментальных исследованиях не выявлено канцерогенного и генотоксического действия.
  2. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
  3. Не установлено влияние клопидогрела на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

При одновременном применении с НПВС (в т.ч. напроксеном) повышается риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой возможно усиление антиагрегантного действия.

Поскольку клопидогрел может ингибировать активность изофермента CYP2C9, при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися при участии данного изофермента (в т.ч. с фенитоином, толбутамином) нельзя исключить повышение их концентраций в плазме крови.

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, так как это может увеличивать интенсивность кровотечений.

Несмотря на то, что прием клопидогрела в дозах 75 мг/сут не изменял фармакокинетику S-варфарина или MHO у пациентов, получавших долгосрочную терапию варфарином, совместное применение клопидогрела с варфарином повышает риск кровотечения ввиду независимых эффектов на гемостаз. Влияние клопидогрела на метаболизм некоторых лекарственных средств, например, фенитоин и толбутамид и тех НПВП, метаболизм которых происходит с помощью фермента Р4502С9, маловероятно.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа совместно с клопидогрелом требует осторожности.

Клопидогрел Канон – надежная защита от тромбообразования

Одним из таких препаратов является Клопидогрел Канон – лекарственное средство, созданное на основе клопидогрела.

Clopidogrel 75 mg tablet на русском языке

Оно назначается взрослым пациентам (кроме лиц с противопоказаниями) с сердечно-сосудистыми заболеваниями и повышенным риском тромбообразования. Купить лекарство без разрешения врача нельзя, поэтому перед походом в аптеку нужно связаться с доктором и получить рецепт.

Препарат снижает уровень тромбоцитов в кровиКлопидогрел является ингибитором агрегации тромбоцитов, оказывающим коронародилатирующее действие. Спустя 2 часа после приема начальной дозы происходит торможение агрегации тромбоцитов.

Спустя 4-7 суток приема клопидогрела (в дозе 50-100 мг/день) наблюдается максимальный эффект. Антиагрегантный эффект сохраняется на протяжении 7-10 суток, т. е. всего периода жизни тромбоцитов.

У пациентов с атеросклеротическими поражениями сосудов препятствует развитию атеротромбоза.

Назначается для предотвращения атеротромботических событий (в комплексе с АСК) при остром коронарном синдроме:

  • инфаркт миокарда без зубца Q либо нестабильная стенокардия;
  • острый инфаркт миокарда при медикаментозной терапии и возможности проведения тромболитического лечения.

Также Клопидогрел Канон назначают для профилактики атеротромботических событий у людей, страдающих окклюзионной болезнью периферических артерий, а также перенесших ишемический инсульт либо инфаркт миокарда.

Порядок применения

Таблетки принимают внутрь, независимо от того, когда был последний прием пищи. Рекомендуемые схемы терапии представлены для взрослых и пожилых людей с нормальной активностью CYP2C19. Данные, представленные в инструкции, носят ознакомительный характер. Информация о режиме дозирования предоставляется лечащим врачом.

Инфаркт миокарда, окклюзионная болезнь периферических артерий, ишемический инсульт

Лекарство принимают 1 раз в день по 75 мг. При инфаркте миокарда лечение может проводиться с 1 по 35 день после приступа, а при ишемическом инсульте – с 7 дня до 6 месяца.

Острый коронарный синдром без подъема ST-сегмента (стенокардия нестабильная, ИМ без зубца Q)

Максимальное действие препаратов наблюдается спустя 3 месяца. Оптимальная продолжительность терапии при данном показании не определена. В ходе клинических исследований было установлено, что принимать клопидогрел можно в течение 1 года после развития коронарного синдрома.

Острый коронарный синдром с подъемом ST-сегмента (острый ИМ с подъемом ST-сегмента)

Клопидогрел назначают однократно по 75 мг 1 раз в день с первоначальным приемом нагрузочной дозы в комплексе с АСК и тромболитиками (либо без тромболитиков).

Комбинированное лечение начинают сразу после появления симптомов, продолжают в течение 4 недель или дольше. Пациентам старше 75 лет нагрузочную дозу принимать не следует.

Фибрилляция предсердий

Препарат назначается 1 раз в день в дозе 75 мг. Также рекомендован прием АСК по 75-100 мг в день.

Порядок действий при пропуске дозы:

  • если после пропуска дозы прошло до 12 часов, пропущенную дозу принимают, после чего придерживаются стандартной схемы терапии;
  • если после пропуска дозы прошло больше 12 часов, следующую дозу принимают в обычное время (двойную дозу принимать запрещено).

Препарат выпускается в форме таблетокЛекарство выпускают в виде круглых таблеток розового цвета, упакованных в блистеры и картонные коробки.

Активный компонент – клопидогрела гидросульфат. Дополнительные вещества: кросповидон, кукурузный прежелатинизированный крахмал, лактоза безводная, макрогол, кремния диоксид коллоидный, касторовое гидрогенизированное масло, магния стеарат, МКЦ.

При параллельном применении варфарина, ингибиторов гликопротеина Ilb/IIIa, гепарина, нестероидных противовоспалительных препаратов и СИОЗС возможно развитие кровотечений. Использовать данные средства во время лечения клопидогрелом не рекомендуется.

Клопидогрел усиливает действие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Одновременное применение данных средств требует осторожности.

Побочные действия

При постмаркетинговом применении лекарства и проведении клинических исследований наблюдались следующие побочные реакции.

 Система организма   Возможные побочные действия 
 Кровь, лимфатическая система   нечасто – снижение количества тромбоцитов и нейтрофилов в периферической крови, увеличение времени кровотечения, эозинофилия, лейкопения; неизвестная частота – кровотечения, гранулоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, апластическая анемия/панцитопения, приобретенная гемофилия А.
 Иммунная система  неизвестная частота – сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестные гематологические и аллергические реакции с прочими тиенопиридинами.
 Сосуды  неизвестная частота – снижение АД, васкулит.
 Нарушения психики  неизвестная частота – галлюцинации, спутанность сознания.
 Нервная система   нечасто – головные боли, парестезия, головокружение; редко – вертиго; неизвестная частота – нарушение вкусового восприятия.
 ЖКТ  часто – расстройство стула (диарея), диспепсия, абдоминальные боли; нечасто – тошнота, вздутие живота, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, запор, язва желудка; неизвестная частота – колит (включая лимфоцитарный и язвенный), стоматит, панкреатит.
 Респираторная система, средостений, органы грудной клетки  неизвестная частота – эозинофильная и интерстициальная пневмония, бронхоспазм.
 Кожа, ткани подкожные   нечасто – зуд, крапивница; неизвестная частота – макулезно-папулезная эритематозная либо эксфолиативная сыпь, буллезный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез, ангионевротический отек, экзема, лекарственная сыпь с системными проявлениями и эозинофилией, плоский лишай, синдром лекарственной гиперчувствительности.
 Печень, желчевыводящие пути  неизвестная частота – неинфекционный гепатит, острая печеночная недостаточность.
 Мочевыводящие пути, почки  неизвестная частота – гломерулонефрит.
 Скелетно-мышечная, соединительная ткань  неизвестная частота – артрит, артралгия, миалгия.
 Молочная железа, половые органы  неизвестная частота – гинекомастия.
 Расстройства общего характера  неизвестная частота – лихорадка.
 Лабораторные, инструментальные данные  неизвестная частота – изменение показателей функционального состояния печени (отклонение от нормы), повышение концентрации креатинина.

Передозировка

Прием большого количества препарата чреват удлинением времени кровотечения, развитием геморрагических осложнений. При появлении кровотечений назначается соответствующая терапия. Антидотов клопидогрела не найдено.

Если требуется быстрая коррекция времени кровотечения, проводят переливание тромбоцитарной массы.

Противопоказания

Не следует применять Клопидогрел Канон при:

  • острых кровотечениях (в т. ч. внутричерепных кровоизлияниях, пептической язве);
  • индивидуальной непереносимости компонентов лекарства;
  • тяжелой печеночной недостаточности;
  • непереносимости лактозы;
  • беременности;
  • синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции;
  • кормлении грудью;
  • дефиците лактазы;
  • лечении подростков, детей.

С осторожностью: хроническая почечная недостаточность, умеренная печеночная недостаточность, склонность к кровотечениям, генетически обусловленное снижение функции CYP2C19, повышение риска развития кровотечения при некоторых патологических состояниях (в т. ч. оперативных вмешательствах, травмах).

Особые указания

  • При приеме препарата необходим контроль состояния печениВо время терапии нужно следить за показателями системы гемостаза (тесты функциональной активности и число тромбоцитов, АЧТВ).
  • Прием лекарства прекращают за 5-7 суток до плановой хирургической операции (если отсутствует необходимость в антитромбоцитарном эффекте).
  • При посещении стоматолога нужно сообщить врачу о лечении клопидогрелом.
  • При низкой активности CYP2C19 возможно использование более высоких доз.

Во время лечения необходим контроль функционального состояния печени. При тяжелых поражениях органа нужно помнить о возможности развития геморрагического диатеза.

При остром инсульте, произошедшем менее 1 недели назад, прием лекарства не рекомендуется.

Необходимо соблюдение осторожности, т. к. возможно развитие нежелательных эффектов со стороны нервной системы.

Использование препарата Клопидогрел Канон во время беременности не рекомендуется. Также во время терапии следует прекратить кормление грудью. Влияния лекарственного средства на фертильность обнаружено не было.

Опыт применения отсутствует. Пациентам младше 18 лет медикамент не назначается.

При хронической почечной недостаточности Клопидогрел Канон должен применяться с осторожностью.

Не назначается людям с тяжелой печеночной недостаточностью. Применение при умеренной печеночной недостаточности требует осторожности.

Условия продажи

Clopidogrel 75 mg tablet на русском языке

Для покупки требуется рецепт.

Хранить Клопидогрел Канон следует в прохладном месте (температура – до 25°С) в оригинальной пачке. На протяжении срока годности (24 месяца) препарат должен оставаться недоступным для детей, домашних питомцев.

Примерная стоимость препарата в России Клопидогрел Канон – 450 руб.

В аптеках Украины данное лекарственное средство не представлено.

Аналоги

Агрегаль — один из возможных аналогов препаратаАналогами препарата являются следующие медикаменты: Клопидогрел, Агрегаль, Плогрель, Клопидекс, Зилт, Детромб, Эгитромб, Кардогрель, Лирта, Клопидогрел-ЛЕКСВМ, Таргетек, Деплатт-75, Клопидогрел-ТАД, Плагрил, Тромбекс, Клопидогрел-СЗ, Тромборель, Клопидогрел-Тева, Трокен, Кардутол, Плавикс, Клопигрант, Лопирел, Клопилет, Клопидогрел-Рихтер.

Отзывы

Многие пациенты, перенесшие тяжелые заболевания и операции (в т. ч. стентирование) отзываются о препарате в положительном ключе. Врачи отмечают, что применение данного средства должно проводиться под контролем специалиста.

Уже применяли Клопидогрел Канон? Расскажите о нем читателям интернет-журнала. Отзывы других людей вы сможете найти в конце статьи.

  1. Клопидогрел Канон является антиагрегантом – препаратом, предназначенным для снижения риска тромбообразования.
  2. Может применяться в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.
  3. Выпускается в виде таблеток.
  4. Продается по рецепту.
  5. Не используется для лечения детей, подростков, кормящих и беременных женщин.

Фармакология

Фармакодинамика

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12-рецепторами тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового комплекса IIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов.

Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления пула тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады стимуляции тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с 1-го дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%.

У пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, ишемическим инсультом и/или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут достоверно снижает риск развития сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смертность).

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг/сут) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75–325 мг/сут и прочей стандартной терапией достоверно и независимо от других видов лечения снижает риск развития сосудистых осложнений.

При инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг однократно в течение первых 12 ч заболевания, затем 75 мг/сут) в сочетании с АСК (нагрузочная доза 150–325 мг, затем по 75–162 мг/сут), фибринолитической терапией и, по показаниям гепарином, уменьшает частоту окклюзии инфарктсвязанной коронарной артерии, повторного инфаркта миокарда и смертельных исходов.

В целом при инфаркте миокарда вне зависимости от изменений ЭКГ (подъем сегмента ST, депрессия сегмента ST или впервые возникшая полная блокада левой ножки пучка Гиса) прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут в сочетании с АСК 162 мг/сут приводит к снижению общей смертности и суммарной частоты повторного инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смертельных исходов.

Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, но не применяли непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом АСК и плацебо) уменьшал суммарную частоту инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, происходило в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым показаниям.

Фармакокинетика

Всасывание. При курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Сmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается примерно через 45 мин после приема. По данным выведения метаболитов клопидогрела почками, его абсорбция составляет около 50%.

Распределение.In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

Метаболизм. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями — первый, осуществляемый с помощью эстераз, приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% циркулирующих метаболитов); второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450.

Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного. In vitro этот активный метаболит образуется с помощью изофермента CYP2C19 при участии также некоторых других изоферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

Clopidogrel 75 mg tablet на русском языке

Сmax активного метаболита клопидогрела после однократного приема нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. Сmax достигается в течение приблизительно 30–60 мин.

После повторного приема клопидогрела внутрь в дозе 75 мг/сут Сmax основного неактивного метаболита составляет около 3 мг/л, Tmax достигается через 1 ч.

Выведение. В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% дозы выделялось через почки (в мочу) и приблизительно 46% выводилось через кишечник. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг Т1/2 составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз Т1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных ферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19.

Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% представителей европеоидной расы и 99% представителей монголоидной расы.

Другие аллели, связанные со сниженным метаболизмом, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Частота встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляет 2% у лиц европеоидной расы, 4% у лиц негроидной расы и 14% у китайцев. Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19.

Возможны также генетические варианты других ферментов системы цитохрома Р450, влияющие на способность образования активных метаболитов клопидогрела.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и мета-анализа 6 исследований (335 добровольцев), в которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, какие-либо существенные различия в экспозиции активного метаболита и средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 не выявлены.

При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось; средние значения ингибирования агрегации тромбоцитов составляли 24% (через 24 ч) и 37% (на 5-й день лечения) по сравнению со средними значениями ингибирования агрегации тромбоцитов, составлявшими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5-й день лечения) у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5-й день лечения) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при схеме лечения 300/75 мг. Кроме того ингибирование агрегации тромбоцитов (32% через 24 ч и 61% на 5-й день лечения) было больше, чем у лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300/75 мг, и аналогично таковому в группах пациентов с более высокой активностью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300/75 мг.

Ограничения к применению

Умеренная печеночная недостаточность (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения); хроническая почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 60–30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения);

заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), особенно при одновременном применении ЛС, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (АСК, НПВС); пациенты с повышенным риском развития кровотечения (травмы, хирургическое вмешательство или другие патологические состояния, а также пациенты, получающие лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВС, в т.ч.

селективными ингибиторами ЦОГ-2, другими ЛС, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечений, СИОЗС, ЛС, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинил, паклитаксел) (см. «Взаимодействие», «Меры предосторожности»); пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. «Фармакология», «Меры предосторожности);

указания в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. «Меры предосторожности»); недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт (при сочетании с АСК, см. «Меры предосторожности»).

Применение при беременности и кормлении грудью

В качестве меры предосторожности прием клопидогрела противопоказан во время беременности из-за отсутствия клинических данных по его приему беременными женщинами, хотя исследования на животных не выявили ни прямые, ни косвенные неблагоприятные эффекты на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.

Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, т.к. в исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека неизвестно.

Фертильность. В исследованиях на животных не выявлено неблагоприятное влияние клопидогрела на фертильность.

Взаимодействия с другими действующими веществами

Результаты клинических исследований

Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сут, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов.

Кровотечения и кровоизлияния

Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК. В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой — 1,4 и 1,6% соответственно.

В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2 и 2,7% соответственно, в т.ч. частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, — 0,7 и 1,1% соответственно.

Сравнение комбинированной терапии клопидогрел АСК и плацебо АСК. В клиническом исследовании CURE у пациентов, получавших клопидогрел АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших (3,7 против 2,7%) и малых кровотечений (5,1 против 2,4%). В основном, источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий.

Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, получавших клопидогрел АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо АСК, достоверно не различалась (2,2 и 1,8% соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2% при обоих видах терапии).

Частота возникновения больших кровотечений, не угрожающих жизни, была достоверно выше у пациентов, получавших клопидогрел АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо АСК (1,6 и 1% соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1% при обоих видах терапии).

Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел АСК зависела от дозы АСК ({amp}lt;100 мг — 2,6%; 100–200 мг — 3,5%; {amp}gt;200 мг — 4,9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо АСК ({amp}lt;100 мг — 2%; 100–200 мг — 2,3%; {amp}gt;200 мг — 4%).

У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащение случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4% в группе клопидогрел АСК и 5,3% в группе плацебо АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% в группе клопидогрел АСК и 6,3% в группе плацебо АСК.

В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых как внутричерепное кровотечение или кровотечение со снижением уровня Hb {amp}gt;5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел АСК и плацебо АСК) была сопоставимой (1,3 против 1,1% в группе клопидогрел АСК и группе плацебо АСК соответственно). Она была одинаковой в группах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 против 0,7%) при лечении комбинациями клопидогрел АСК и плацебо АСК соответственно была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 в группе клопидогрел АСК и 0,5 в группе плацебо АСК).

В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел АСК была выше, чем в группе плацебо АСК (6,7 против 4,3% соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3 против 3,5%), главным образом из ЖКТ (3,5 против 1,8%). В группе клопидогрел АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо АСК (1,4 против 0,8% соответственно).

Нарушения со стороны крови

В исследовании CAPRIE тяжелая нейтропения ({amp}lt;0,45×109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02%), принимавших АСК.

У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которое не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует провести обследование на предмет возможной нейтропении.

При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.

Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении ({amp}lt;80×109/л) составила 0,2% у пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,1% у пациентов, принимавших АСК; сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов {amp}lt;30–109/л.

В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.

Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT и ACTIVE-A

Нежелательные реакции, которые наблюдались во время проведения вышеуказанных клинических исследований разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA. Частота побочных реакций определялась по классификации ВОЗ как очень часто ({amp}gt;1/10); часто ({amp}gt;1/100, {amp}lt;1/10); нечасто ({amp}gt;1/1000, {amp}lt;1/100); редко ({amp}gt;1/10000, {amp}lt;1/1000);

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, парестезия; редко — вертиго.

Со стороны ЖКТ: часто — диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто — тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сыпь, зуд.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови, лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.

Послемаркетинговый опыт применения клопидогрела

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения и забрюшинные кровоизлияния); агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия/панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, приобретенная гемофилия А.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) (см. «Меры предосторожности»).

Нарушения психики: частота неизвестна — спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна — нарушения вкусового восприятия.

Со стороны сосудов: частота неизвестна — васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна — колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), панкреатит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — макулопапулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — гломерулонефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна — гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна — лихорадка.

Показатели лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна — отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Лекарственные средства, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечения. Повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Одновременное с клопидогрелом применение ЛС, ассоциирующихся с риском развития кровотечения, следует проводить с осторожностью.

Взаимодействие

Блокаторы IIb/IIIa-рецепторов. В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами IIb/IIIa-рецепторов их совместное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. «Меры предосторожности»).

АСК. АСК не изменяет эффект клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллагениндуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 1 сут не вызывал существенное увеличение времени кровотечения, связанного с приемом клопидогрела.

Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) продолжительностью до 1 года.

Гепарин. По данным клинического испытания, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменение дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантный эффект клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует соблюдения осторожности.

Тромболитики. Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических ЛС и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична наблюдаемой в случае совместного применения тромболитических ЛС и гепарина с АСК.

СИОЗС. Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

НПВС. В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВС, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при применении клопидогрела вместе с другими НПВС. Поэтому назначение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. «Меры предосторожности»).

Ингибиторы CYP2C19. Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, использование ЛС, ингибирующих этот изофермент, может привести к снижению содержания активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности.

Клиническое значение этого взаимодействия остается неизвестным, однако в качестве меры предосторожности рекомендуется избегать одновременного применения клопидогрела с ЛС, ингибирующими CYP2C19 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол).

Ингибиторы протонного насоса. Одновременное применение клопидогрела и ингибиторов протонного насоса (омепразол и эзомепразол) не рекомендуется. Если ингибиторы протонного насоса должны применяться совместно с клопидогрелом, следует выбирать ЛС с наименьшим влиянием на изофермент CYP2C19, например пантопразол и ланзопразол.

– при одновременном применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или обоими ЛС клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

– одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенное влияние на фармакодинамику клопидогрела;

– фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;

– антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;

– фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других ЛС, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВС, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 семейства цитохрома Р450;

– ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, БКК, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства и гормонозаместительная терапия — в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Медицинский блог
Adblock detector